Ιδρύθηκε από την οικογένεια των Φιλανθρωπηνών μια από τις αριστοκρατικές οικογένειες της Κωνσταντινούπολης που μετακινήθηκε στα Ιωάννινα στα 1204 μετά την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους. Είναι το αρχαιότερο μοναστήρι του νησιού καθώς ιδρύθηκε πριν το 1292 σύμφωνα με την υπέρθυρη επιγραφή του κυρίως ναού του καθολικού. Η μονή γνώρισε ιδιαίτερη ακμή κατά τον 16ο αιώνα όταν θα ανακαινιστεί, θα επεκταθεί και θα τοιχογραφηθεί το καθολικό της. Δέχθηκε δωρεές από εμπόρους εγκατεστημένους στην Βενετία όπως οι Ζώτος και Αποστόλης Τσιγαράς. Σε γενικές γραμμές μπορούμε να πούμε ότι η μονή ξεχώριζε για το πνευματικό της κύρος. Προς την κατεύθυνση αυτή συνέτεινε και το γεγονός της ίδρυσης και λειτουργίας Σχολής στον ίδιο χώρο, με πρωτοβουλία του Μιχαήλ Φιλανθρωπηνού, το οποίο θα παραμείνει σε λειτουργία ως το 1756. Από την σχολή της μονής Φιλανθρωπηνών αποφοίτησαν μεταξύ άλλων και οι μοναχοί Πρόκλος και Κομνηνός συγγραφείς του έργου «Ιστορικόν περί διαφόρων Δεσποτών της Ηπείρου και του τυρράνου Θωμά Κομνηνού Πρελούμπου» καθώς και οι αδελφοί Αψαράδες , Νεκτάριος και Επιφάνιος ιδρυτές της γειτονικής μονής του Ιωάννου του Προδρόμου.

Το καθολικό της φιλοξενεί το πιο αξιόλογο ίσως μεταβυζαντινό σύνολο τοιχογραφιών της Ηπείρου που ανήκει στην σχολή των Ιωαννίνων ή σχολή Θηβών από τους τόπους καταγωγής των ζωγράφων. Στις δυο τελευταίες περιόδους αγιογράφησης του καθολικού (1542, 1560) ανάγονται και τα έργα των μόνων γνωστών εκπροσώπων της σχολής, του Φράγγου Κατελάνου και των αδελφών Γεωργίου και Φράγγου Κονταρή. Σύμφωνα με την Μ. Αχείμαστου –Ποταμιάνου , στο χώρο του καθολικού αποδίδονται «Περίπου 170 μορφές αγίων και περί τις 350 σύνθετες παραστάσεις που περιλαμβάνουν περισσότερες από 750 επιμέρους σκηνές και επεισόδια και μερικές χιλιάδες πρόσωπα».

Ανάμεσα στις άλλες παραστάσεις ξεχωρίζει εκείνη των επτά σοφών της αρχαιότητας (Πλάτων, Απολλώνιος ο Τυανεύς, Σόλων, Αριστοτέλης, Πλούταρχος, Θουκυδίδης και Χείλων ο Λακεδαιμόνιος) οι οποίοι θεωρούνται προάγγελοι του χριστιανισμού. Στο βόρειο τοίχο της λιτής , στο εσωτερικό μιας κόγχης εικονίζεται ο Άγιος Νικόλαος και δεξιά του γονατιστοί , οι πέντε Φιλανθρωπηνοί, οι οποίοι διετέλεσαν διαδοχικά ηγούμενοι και δάσκαλοι της μονής.